John Rambo hat viele große Schlachten in seinem Leben geschlagen – nun soll endlich Schluss sein. Zurückgezogen lebt der Kriegsveteran inzwischen auf einer abgelegenen Farm in Arizona. Doch der einstige Elitekämpfer kommt nicht zur Ruhe. Als die Enkelin seiner Haushälterin Maria verschleppt wird, begibt sich Rambo auf eine Rettungsmission jenseits der amerikanischen Grenze nach Mexiko. Schon bald sieht er sich dort einem der mächtigsten und skrupellosesten Drogenkartelle gegenüber. Die vielen Jahre im Kampf mögen Rambo gezeichnet haben, aber sie haben ihn nicht weniger gefährlich gemacht.
Zum Abschluss der bekannten Action-Reihe bekommt es John Rambo mit einem mexikanischen Menschenhändlerring zu tun.
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